Ensimmäiset krooniseen myelooiseen leukemiaan viittaavat potilastapaukset julkaistiin viiden viikon välein vuonna 1845. Englantilainen John Hughes Bennett ja saksalainen Robert Virchow olivat kumpikin kohdanneet potilaan, jonka oireina oli väsymys, vatsan turpoaminen ja kuumeilu. Molemmat potilaat menehtyivät pian. Ruumiinavauksessa todettiin suurentunut perna ja maksa, ja verisuonet olivat kuin täynnä paksua märkää. Myöhemmin on löydetty taudinkuvaan sopivia potilastapauksia jo aikaisemmistakin julkaisuista, ainakin vuodelta 1825.

Mikroskopoinnin teknologia oli 1800-luvulla alkeellista. Molemmat edellä mainitut tutkijat onnistuivat kuitenkin kuvailemaan poikkeavan näköisiä valkoisia tai värittömiä soluja, joiden ytimet olivat joko monimuotoisia tai sisälsivät jyväsiä. Bennett päätyi pitämään potilaan kuolemansyynä veren tulehtumista. Virchow hylkäsi tulehduksellisen selityksen melko pian. Hän julkaisi vuonna 1856 ajatuksensa taudin itsenäisestä luonteesta, johon kuului paitsi valkosolujen ylituotanto myös punasolutuotannon vähentyminen ja muutokset pernassa ja maksassa. Hän epäili taudin syyn olevan kudoksessa, jossa valkosolut syntyvät. Jo kolmekymmentä vuotta ennen verisolujen värjäysmenetelmien käyttöönottoa hän ehdotti kahta kroonisen leukemian alatyyppiä eli pernaan liittyvää, jota vastaa nykyään KML ja lymfaattista, joka nykyisin tunnetaan nimellä krooninen lymfosyyttileukemia eli KLL.

Tutkimusmenetelmät kehittyvät

Seuraavan sadan vuoden aikana solujen värjäystekniikoiden ja mikroskopoinnin kehityksen myötä tarkentui käsitys solutason muutoksista taudin eri vaiheissa. Solujen varhaismuotopainotteisuus, eosinofiilien määrän lisääntyminen ja trombosytoosi liitettiin osaksi tautiin kuuluvia verenkuvan muutoksia. Valtaosa potilaista tunnistettiin ymmärrettävästi vasta sairauden myöhäisvaiheissa, jolloin heidän ennusteensa oli varsin huono. Joidenkin potilaiden verenkuvamuutokset havaittiin sattumalöydöksenä ennen oireita. Näiden potilaiden seurannan perusteella ajateltiin, että varsinaisen sairauden puhkeamista edelsi 1–2 vuoden oireeton esivaihe. Nykyisin tämän esivaiheen tiedetään olevan useimmilla potilailla selvästi pidempi. Klassisia KML:n oireita ja löydöksiä on nykyisin aika harvalla uudella potilaalla. Valtaosa potilaista diagnosoidaan täysin oireettomassa tai vähäoireisessa tilanteessa.

Philadelphia-kromosomi löydetään

Ensimmäinen tiettyyn syöpätyyppiin sidoksissa oleva kromosomimuutos kuvattiin Philadelphiassa sijaitsevassa Pennsylvanian yliopistossa vuonna 1960. Peter Nowell ja David Hungerford tutkivat leukemiapotilaiden verinäytteistä kromosomeja ja totesivat kahdella potilaalla minimaalisen pienen kromosomin. Koska molemmat potilaat olivat miehiä, kromosomia pidettiin aluksi osia menettäneenä tai muuten poikkeavana Y-kromosomina. Löydölle annettiin nimeksi Philadelphia- eli Ph-kromosomi, sen löytöpaikan mukaan. Kromosomitutkimustekniikoiden kehittyessä vaikutti ensin siltä, että kyseinen kromosomi syntyi kromosomin 22 menettäessä osan pitkästä käsivarrestaan.

Vuonna 1973 Janet Rowley kuitenkin osoitti, että poikkeava Ph-kromosomi oli todellisuudessa syntynyt kromosomien 9 ja 22 pitkien käsivarsien vaihtaessa paikkaa tapahtumassa, jota kutsutaan translokaatioksi. Vaihdoksesta seuraa pidentynyt kromosomi 9 ja lyhentynyt kromosomi 22, joka on siis nimeltään Ph-kromosomi. Translokaation seurauksena rajakohdissa olevat geenit tulevat vierekkäin tavalla, jota ei terveessä elimistössä tapahdu. 1970- ja 1980-lukujen aikana selvisi, että kromosomissa 9 olevan ABL-geenin ja kromosomissa 22 olevan BCR-geenin osuminen vierekkäin synnyttää fuusiogeenin, jonka tuottaman poikkeavan BCR-ABL -proteiinin aktiivisuus soluissa oli huomattavasti lisääntynyt normaaliin c-ABL -proteiiniin verrattuna.

Proteiini toimii tyrosiinikinaasina, jonka vaikutuksesta solu pysyy jakautumisen suhteen aktiivisena koko ajan. Siitä seuraa tytärsolujen huima lisääntyminen. Fuusiogeenin tunnistaminen antoi mahdollisuuden kehittää molekylaarisesti kohdennettua hoitoa vaikuttamaan juuri tähän poikkeavaan proteiiniin. Ensimmäiset raportit onnistuneesta lääkevaikutuksesta eläinkokeiden perusteella saatiin vuonna 1996, ja hyvin nopeasti aloitettiin tutkimukset myös ihmisillä. Ensimmäiset KML-potilaat saivat lääkettä kesäkuussa 1998. Hoitovaste oli huomattavasti parempi kuin millään aiemmalla lääkkeellä.

Osa potilaista ei kuitenkaan lääkkeestä hyötynyt. Tutkimalla tarkemmin näiden potilaiden tilannetta havaittiin keskeisin lääkeresistenssin aiheuttaja eli fuusiogeenissä tapahtuneet mutaatiot. Tämä otettiin pian huomioon lääkekehityksessä. Nyt toisen sukupolven tyrosiinikinaasin estäjälääkkeet tehoavat valtaosaan niistä mutaatioista, jotka ovat vastustuskykyisiä ensivaiheen imatinibilääkitykselle. Vielä 1970-luvun puolivälissä KML oli varmuudella kuolemaan johtava sairaus. Potilaiden keskimääräinen elinaika ilman hoitoa oli 3–4 vuotta, ja vain 12 prosenttia potilaista eli 5–10 vuotta diagnoosista.

Miten hoito on kehittynyt

Kolmenkymmenen viime vuoden aikana on voitu siirtyä nopeassa tahdissa palliatiivisesta hoidosta eli oireiden helpottamisesta hoitoon, joka onnistuessaan ehkäisee taudin etenemisen. Tutkimustyön tavoitteeksi on realistisesti voitu asettaa sairauden parantaminen lääkkeellisin keinoin. Ennen kuin tähän on päästy, on KML:n hoitohistoria nykytiedon valossa täynnä erikoisia ja virheellisiä ratkaisuja. Puutteellinen tieto johti vääriin johtopäätöksiin ja niiden pohjalta tehtyihin huonoihin hoitovalintoihin. Monenlaisia hoitoja on käytetty matkalla nykyisiin.

Kilpirauhasen poisto

Jo 1863 todettiin vasta kehitetyllä, uudella mittausmenetelmällä, että leukosytoosista eli korkeasta valkosolumäärästä kärsivillä potilailla oli kohonnut aineenvaihdunnan energiankulutustaso. Ilmeisesti vastaavia löydöksiä oli kilpirauhasen liikatoimintaa sairastavilla, sillä KML-potilaita hoidettiin tekemällä kilpirauhasen poisto. KML ei toki vaikuta kilpirauhasen toimintaan.

Arsenikki

Ensimmäiset hoitoraportit arsenikin käytöstä hoidossa ovat vuodelta 1865. Suotuisa vaste nähtiin verenkuvan korjaantumisena, pernan koon pienentymisenä ja yleisvoinnin kohentumisena. Ongelmana oli toksisuus eli tarvittiin lieväasteinen arsenikkimyrkytys aikaansaamaan hematologiset vaikutukset. Vasteen kesto oli rajallinen, ja arsenikin käyttö miellettiinkin palliatiiviseksi hoidoksi. Arsenikkia käytetään nykyisinkin tietyissä akuutin leukemian muodoissa hyvällä menestyksellä.

Bentseeni

Erityisesti Saksassa kokeiltiin 1900-luvun alkupuolella bentseeniä, joka sai aikaan luuytimen solutuotannon laskun. Hoitoa käytettiin vielä 1930-luvun puolivälissä. Bentseeni oli vaikeasti annosteltava ja huonosti siedetty aine. Bentseeni mielletään nykyisellään enemmänkin verisairauksien riskitekijäksi.

Sädehoito

Vuonna 1903 alettiin käyttää sädehoitoa. Tuolloin ajateltiin virheellisesti, että sädetetyt elimet vapauttaisivat sädetyksen seurauksena koliineja eli aineita, jotka estävät solutuotantoa elimistössä.
Ensisijaisesti sädetettiin pernaa mutta myös rankaa, raajojen luita, vatsaa tai koko vartaloa. Joidenkin potilaiden vointi normaalistui viikoiksi, kuukausiksi ja jopa vuosiksi. Termi remissio otettiin ensi kertaa käyttöön kuvaamaan tällaista oirekuvan normaalistumista. Pieni osa potilaista saattoi hyötyä hoidon uusimisesta jopa useamman kerran, mutta lopulta kaikkien tauti tuli hoidolle vastustuskykyisiksi. Elinaika ei merkittävästi pidentynyt hoidolla keskimääräisestä kolmesta vuodesta, mutta hyväkuntoisuuden aikaa saatiin pidennettyä parhaimmillaan 30 prosenttia.

Sädehoitoa vastaavia hoitomuotoja olivat radioaktiivisen fosforin tai radiumin antaminen. Pernaa sädettämällä on hoidettu myös muita verisairauksia, mutta nykyaikaisempi hoito helposti ylittää sillä saatavan hyödyn.

Pernan poisto

Hoitomuotona pernan poisto raportoitiin jo 1863. Alkuun se oli vääjäämättä kuolemaan johtava toimenpide, sillä leikkauksen jälkeistä verenvuotoa ei pitkään aikaan osattu hallita. Esihoito pernaa sädettämällä teki toimenpiteestä paljon toimivamman, ja vuonna 1926 raportoitiin leikkaukseen liittyvän kuolleisuuden olevan enää 6–7 prosenttia. Osa potilaista leikattiin pernan suuresta koosta johtuvien oireiden helpottamiseksi. Jo vuonna 1938 todettiin, että leikkaus oli harvoin potilaalle eduksi, eikä se pidentänyt elinikää. Asia varmistui lopullisesti tutkimuksissa, jotka julkaistiin vasta 40 vuotta myöhemmin.

Sinappikaasujohdokset

Sinappikaasun hematologiset vaikutukset nähtiin ensimmäisessä maailmansodassa. Vaikka kemiallinen sodankäynti kiellettiinkin, kehitettiin maailmansotien välillä useita johdoksia alkuperäisestä rikkiyhdisteestä. Salaiset kehitysprojektit jatkuivat toisen maailmansodan aikana, ja sen jälkeen yhdisteitä kokeiltiin kroonisten leukemioiden ja imusolmukesyöpien hoidossa. Vaikutukset joidenkin potilaiden luuytimen solutuotantoon olivat hyvinkin voimakkaita. Potilaiden vointia hoito kohensi, mutta toivottua pidentymistä elinikään ei saatu aikaan, kun tuloksia verrattiin aiempiin hoitomuotoihin. Haittavaikutukset erityisesti suolistossa olivat huomattavia. Tämän ryhmän aineita käytetään nykyisinkin menestyksekkäästi lukuisten verisairauksien hoidossa erilaisissa solunsalpaajayhdistelmissä.

Busulfaani