Lääkeainepitoisuuden määritys verestä

Tällä hetkellä tyrosiinikinaasin estäjälääkitystä määrätään yleensä vakioannos kaikille potilaille. Annosta ei ole tarvetta muuttaa, jos hoitotavoitteet saavutetaan eikä esiinny liiallisia sivuvaikutuksia. Jos potilaalla esiintyy huomattavia sivuvaikutuksia, joudutaan annosta joskus pienentämään. Hoitovasteen parantamiseksi voidaan lääkeannosta joutua nostamaan.

Imatinibin lääkeainepitoisuus voidaan määrittää verestä. Tarve tälle voi ilmaantua, jos asetettuja hoitotavoitteita ei saavuteta, potilaalla esiintyy epätavallisen voimakkaita sivuvaikutuksia tai käytössä on runsaasti muuta lääkitystä, jonka epäillään voivan vaikuttaa KML-lääkkeen veripitoisuuteen.

Osa potilaista, jotka eivät saavuta tavoitteiden mukaisia hoitovasteita, ei käytetyllä rutiiniannoksella saavuta riittävän korkeaa lääkeaineen veripitoisuutta. Tämä voi johtua lääkeaineiden aineenvaihduntaan liittyvistä yksilöllisistä ominaisuuksista. Pitoisuusmääritys ei tällä hetkellä ole rutiinitutkimus, eikä sen perusteella tehdä hoitoratkaisuja edellä kuvattuja tilanteita lukuun ottamatta. Suoraa korrelaatiota veripitoisuuden ja vasteen välillä ei ole, ja potilaiden välillä voi olla moninkertaiset pitoisuuserot.

Tutkimuksissa on määritetty eräänlainen kynnyspitoisuus, jonka saavuttaminen parantaa hyvän hoitovasteen todennäköisyyttä. Annoksen lisääminen voi parantaa hoitotulosta potilaalla, jonka hoitovaste on epäoptimaalinen, jos tällä todetaan matala pitoisuus. Vastaavasti potilas, jonka veren lääkepitoisuus on jo valmiiksi korkea, tuskin hyötyy annoksen lisäämisestä. Tällä hetkellä määritys on mahdollista imatinibia käyttävillä, jatkossa todennäköisesti myös uudempien kohdalla.

Mutaatiotutkimukset

Jos hyvä hoitovaste menetetään tai sitä ei ylipäätään saavuteta, voidaan syytä selvittää tekemällä ABL-geenin mutaatiotutkimus. Tällaiset mutaatiot muuttavat lääkkeen kohdevalkuaisainetta niin, että lääke ei pysty enää sitoutumaan siihen.

Imatinibiresistenssiä aiheuttavia mutaatioita tunnetaan yli sata, mutta uudemmat tyrosiinikinaasin estäjät pystyvät yleensä sitoutumaan näihin muuttuneisiinkin valkuaisaineisiin. Nilotinibille ja dasatinibille vastustuskykyisiä mutaatioita on kummallakin 5–6. Nämä eroavat pääosin toisistaan, joten mutaation mukaan voidaan myös valita käytettävää hoitoa. Uudella lääkityksellä hoitotavoitteet ovat edellä kuvatun kaltaiset. Mutaatioita näyttää ilmaantuvan kroonisen vaiheen potilaista 10–15 prosentille hoidon aikana.

Yleistä seurantakäytännöistä

Seurantakäytännöt voivat vaihdella paikkakunnittain. Jos potilas osallistuu lääkehoitotutkimukseen, seuranta on yleensä tiheämpää kuin edellä on kuvattu. Vastaavasti monen vuoden hoidon jälkeen riittää yleensä harvempikin seuranta. Hoito ja seuranta on aina räätälöitävä yksilöllisesti potilaan ja tilanteen mukaan. Käytännöt myös muuttuvat, kun tutkittua tietoa tulee lisää.

Hyvän hoitovasteen saaneilla erinomainen ennuste

Tieto imatinibin tehosta KML:an perustuu lukuisiin tutkimuksiin, joissa on hoidettu tuhansia potilaita. Pisimmät raportoidut seuranta-ajat ovat seitsemän vuotta. Seurannan edetessä on käynyt ilmi, että potilaiden ennuste on hyvä, jos hoidolla saavutetaan tavoitteiden mukainen vaste.

Hoidon epäonnistumiset näyttävät keskittyvän ensimmäisiin 3–4 vuoteen. Tämän jälkeen merkittävän molekylaarisen vasteen saavuttaneiden potilaiden taudin etenemisen riski on erittäin pieni. Seurannassa ei ole tullut esiin myöskään yllättäviä uusia sivuvaikutuksia tai riskejä sairastua muihin sairauksiin.

Nykyisellään arviolta 16–20 prosenttia potilaista ei saavuta imatinibilla riittävää vastetta, tai ei voi käyttää sitä pitkäaikaisesti. Hyvin harvan potilaan tauti on heti vastustuskykyinen imatinibille, mutta vastustuskyky voi kehittyä hoidon aikana. Jos aiemmin saavutettu vaste menetetään, se voi johtua uudesta mutaatiosta proteiinikinaasia koodaavassa geenissä. Sellaisen seurauksena lääke ei kykene enää sitoutumaan vaikutuskohtaansa.
Imatinibiresistenssiä eli imatinibille vastustuskykyä aiheuttavia mutaatioita tunnetaan paljon. Onneksi valtaosaan näistä mutaatioista tehoavat toisen sukupolven tyrosiinikinaasin estäjät.
Tällainen mutaatio voi selittää aiemmin optimaalisen vasteen saavuttaneen potilaan tilanteen huonontumisen. Lääkeresistenssia aiheuttava mutaatio ei suoranaisesti liity KML:n tilanteeseen, mutta voi häiritä hoitoa merkittävästikin, jos lääkevalikoima oleellisesti kapenee.

Dasatinibi sai myyntiluvan Suomessa vuoden 2006 lopulla vain kolme vuotta sen jälkeen, kun sitä ensimmäisen kerran oli käytetty ihmisen hoidossa. Dasatinibilla on huomattavasti imatinibia enemmän kohdekinaaseja, ja se onkin laajakirjoisuudessaan omaa luokkaansa. Tällaisen kattavuuden merkitys KML:n hoidossa on vielä epäselvää.

Dasatinibi tehoaa myös lähes kaikkiin imatinibille vastustuskykyisiin mutaatioihin. Noin puolet niistä kroonisen vaiheen potilaista, joilla imatinibin teho on heikentynyt, saavuttaa dasatinibilla tavoitteiden mukaisen vasteen. Haittavaikutusten takia lääkettä vaihtaneiden potilaiden tulokset ovat vielä parempia.

Nilotinibi on uusin markkinoille tullut tyrosiinikinaasin estäjä. Se on kehitetty imatinibin pohjalta paremmin tavoitekohteeseen vaikuttavaksi lääkkeeksi, ja onkin ensimmäinen varsinaisesti KML:n hoitoon alun perin tarkoitettu lääke. Tulokset edellä kuvatun kaltaisissa tilanteissa aiemmin imatinibia käyttäneillä ovat varsin samanlaisia kuin dasatinibilla.

Edenneissä tautimuodoissa toisen sukupolven lääkkeet saavat aikaan imatinibia parempia tuloksia, ja julkaistut tutkimustulokset ovat melko samankaltaisia. Lääkkeitä ei ole koskaan tutkittu samassa tutkimuksessa samoilla kriteereillä, mikä tekee vertailusta vaikeaa. Kumpi valitaan epäonnistuneen imatinibihoidon jälkeiseksi hoidoksi, riippuu mahdollisesti todetusta imatinibiresistenssiä aiheuttavasta mutaatiosta sekä potilaan perussairauksista.